Los protagonistas de la cinta, Robert Downey Jr. y Zach Galifianakis, son dos inusuales compañeros que se embarcan en un viaje por carretera que termina siendo tan transformador para sus vidas como extravagante. En la película también intervienen Michelle Monaghan y el oscarizado Jamie Foxx.Downey interpreta a Peter Highman, un expectante padre primerizo a cuya esposa apenas le quedan cinco días para salir de cuentas. Cuando Peter se apresura a coger un vuelo que le lleve a su hogar en Atlanta para estar junto a ella en el parto, sus buenas intenciones se van al traste cuando un encuentro casual con el aspirante a actor Ethan Tremblay (Galifianakis) obliga a Peter a hacer autostop con Ethan en el que resulta ser un viaje por carretera a través de todo el país acabará con varios coches, algunas amistades y los nervios de Peter.

À la mort de sa mère, Bob hérite non seulement de sa maison, mais aussi de la garde de son jeune frère, qui souffre de schizophrénie et d'épilepsie. À l'âge de 21 ans, Bob promet de s'occuper de son frère. Bien qu'il l'ait à peine vu depuis plusieurs années et qu'il s'efforce de respecter cet engagement, il n'ose pas non plus le placer dans un foyer.

En el norte de Texas, un joven cae en una grieta del suelo mientras juega con sus amigos y éstos contemplan cómo es atacado por un cáncer negro que también infecta a dos bomberos que intentaban rescatarle. Mientras tanto los agentes del FBI Fox Mulder (David Duchovny) y Dana Scully (Gillian Anderson), apartados de los expedientes-x, inspeccionan un edificio federal de Dallas cuando algo inesperado sucede.

Cuando una mujer es brutalmente asesinada, el detective Brad Kingsbury es llamado para resolver el crimen. Después de interrogar a la hermosa Tanya Borgman, se convierte en la principal sospechosa en la investigación. Sin poder hacer nada y atraído por su seducción, Brad entra en un asunto peligroso que le podría costar su trabajo y su vida.